dal forum di fol utente luca...
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robe da gambler
20 gennaio 2010 | Verso la fine dello scorso anno, gli scienziati a Emerald Biostrutture, Bainbridge Island si trova proprio di fronte al Puget Sound dal centro di Seattle, sperimentato la corsa agrodolce che tanto spesso caratterizza l'attività scoperta di nuovi farmaci. Nel mese di agosto 2009, un team guidato dal CEO di Lance Stewart ha pubblicato un documento importante che definisce l'applicazione di una frammenti di vita (FOL) approccio scoperta di nuovi farmaci per aiutare a identificare un candidato droga eccitante piccola molecola, DG051, in Journal of Medicinal Chemistry. Ma la pubblicazione è venuto solo pochi mesi prima di Smeraldo reciso i legami con la genetica deCODE dopo l'impresa islandese ha presentato istanza di fallimento nel mese di novembre (la società è stata in precedenza Biostrutture deCODE) ed è stata acquisita da Berillio LLC.
Di recente indipendenza, Stewart ha l'obiettivo di ampliare i suoi servizi la scoperta di farmaci in materia di gene-to-struttura di ricerca. Bollette Emerald come "il più grande gene-to-CRO struttura negli Stati Uniti" Una delle sue storie di successo è stato lo sviluppo di DG051, uno dei due candidati della droga ha aiutato deCODE da identificare. DG051 ha completato studi di fase IIa, e il secondo candidato droga, DG071, è approvato per l'entrata in studi di Fase I di sicurezza.
La storia DG051 è notevole per la rapidità con cui deCODE biologi e chimici e biologi strutturali smeraldo accelerato dalla individuazione target IND in soli 2,5 anni, che potrebbe essere un record. Sì, ci sono stati alcuni rimbalzi fortuiti lungo la strada, ma Stewart crede che il suo approccio high-throughput cristallografia offre una valida alternativa alle tradizionali ad alto throughput screening (HTS) tecniche. E ', a sua conoscenza, "il primo esempio di un essere umano genomica scoperta obiettivo che è stato seguito da un gene-to-paradigma clinica attivata da un frammento di base dello sforzo di scoperta della droga."
forza deCODE era avvalendosi di studi di mappatura genetica per identificare at-aplotipi di rischio per una serie di malattie comuni. Diversi anni fa, gli studi ha identificato due geni nella via di biosintesi dei leucotrieni, che sono stati incriminati per infarto del miocardio. Nel gennaio 2006, la decodifica ha pubblicato un rapporto che i marcatori nel gene per LTA4H (A4 idrolasi dei leucotrieni) erano associati ad un aumentato rischio di infarto del miocardio, in particolare gli afro-americani. DeCODE dopo aver confermato che le at-aplotipi a rischio sono stati associati con alti livelli di leucotriene B4, è mirata LTA4H come un obiettivo vitale di droga, portando a sopportare le piene capacità di structure-based drug design (SBDD) e l'identificazione di piombo frammento, in una piena -force sforzo porta a identificare il più rapidamente possibile.
Da agosto 2006, DG051 è stato nella prima fase degli studi clinici. "Per quanto ne sappiamo, questa molecola è la più lungo in un vero e proprio genetica alla base, l'approccio SBDD", spiega Stewart. A partire dalla fine del 2009, DG051 aveva finito 2A Fase. Attualmente, l'attività DG051 è legato in un procedimento deCODE fallimentare.
Tra le chiavi per individuare e sviluppare DG051 così velocemente era una organizzazione completamente integrato che ha salvato un sacco di tempo e denaro con la chimica di processo integrato, chimica analitica e ADME sforzi tox. Non era esattamente sotto un unico tetto strutture deCODE sono stati divisi tra Seattle (ora Smeraldo Biostrutture) e Chicago (chimica deCODE), ma che è stato un piccolo inconveniente. Stewart's high-throughput operazione di cristallografia a coda di rondine perfettamente con la struttura chimica deCODE basata sulla progettazione di droga, gestito dal presidente Alex Kiselyov.
Quando sono iniziati i lavori, non vi era la struttura dei dati di cristallo su LTA4H e solo pochi noti inibitori (da Searle). In tutti, il gruppo di Stewart risolto circa 50 strutture cristalline, concentrandosi su una risoluzione più alta, il miglioramento delle condizioni di cristallizzazione, e le strutture con leganti vincolati. L'obiettivo, ha detto Stewart, è stato "per rendere sicuri al 100% che abbiamo capito come frammenti potrebbero interagire con il bersaglio. Abbiamo voluto individuare chemiotipi nuovo che potrebbe ispirare la chimica su LTA4H ".
Un importante vantaggio in-house per i lavori di cristallizzazione è un software chiamato Composer Gene, che viene utilizzato per progettare e ottimizzare l'utilizzo codone del gene a seconda della polarizzazione nucleotide del sistema di espressione. "Quando si sta facendo cristallografia a raggi X, stai facendo un sacco di ingegneria proteica, e quindi è meglio sintetizzare il gene", spiega Stewart. "Così si può anche cambiare idea e ingegnere della molecola globale".
Sintetizzare questo
Mentre la squadra di Stewart è stato cristallizzare l'obiettivo, Kiselyov stava conducendo lo sforzo per identificare il piombo. "Siamo stati di vita il paradigma del passaggio scoperte terapeutiche dal gene alla clinica", dice Kiselyov. Vedendo DG051 finalmente raggiungere il mercato sarebbe "la convalida chiave di questo approccio". DG051 è in realtà 4 - [(2S) -2 - ([4 - (4-clorofenossi) fenossi] metil)-1-acido] pirrolidinil butanoico ( vedi, Journal of Medicinal Chemistry. 2009 1 dicembre).
Emerald utilizzato la sua biblioteca FOL di ~ 1.500 piccole molecole di avviare la scoperta del candidato DG051 droga usando la cristallografia a throughput elevato, piuttosto che utilizzare il tradizionale imbuto di HTS di schermo multi-milioni di grandi librerie di composti. "E 'un po' come un kit Lego, ogni componente ha un senso e si inserisce questa selezione".
Smeraldo diventa "il botto più grande facendo biologia strutturale e in parallelo, facendo la chimica piccola molecola. Se sono a tempo giusto, poi come un burro di arachidi Reese's Cup, si incontrano. "La chiave per il successo di cristallografia, aggiunge, è quello di alimentare la proteina un ligando ben progettato, che aiuti la visualizzazione del complesso enzima-ligando.
Processo iterativo di Stewart cristallizzazione prodotto un quadro molto più dinamica del target di proteine in presenza di candidati piccole molecole. Kiselyov che ha permesso di fare entrambe le docking e studi di ottimizzazione. "Piccoli frammenti di molecola legata al target ci ha fornito informazioni critiche per la progettazione strutturale. Pensare a loro come piccoli pezzi di argilla, a 3 molecolare-D impronta di un siti specifici della proteina. Arte precedente in materia, per esempio la ricerca fatto a Berlex e Searle, è stata ritenuta in un assemblaggio finale di questi frammenti in finale il candidato clinico, DG051. "
"Invece di fare migliaia di composti ci guida attraverso il processo di ottimizzazione, sintetizzare una matrice di circa 500 molecole attraverso quattro chemiotipi era sufficiente per identificare un vincitore", dice Kiselyov. In particolare, il team di deCODE individuato chemiotipi più che occupava il sito sepolto attivo dell'enzima LTA4H bersaglio. Frammenti dovevano essere allineati all'interno di tre aree critiche all'interno della tasca vincolante l'atomo di zinco catalitico, una regione idrofobica, e un nodo di transizione o linker. "Da quando abbiamo individuato il modo di legare e contemporaneamente ottimizzato fisico-chimiche e PKPD / tox parametri per il nostro candidato piombo, non abbiamo nemmeno bisogno di andare al nostro backup. DG051 è stato abbastanza buono per spingere subito da banco a una produzione GMP e clinica. "Ci sono voluti circa 12 mesi a partire dalla iniziale sforzi biologia strutturale per risolvere definitivamente il DG051.
Uno dei principali osservazioni è che l'atomo di zinco catalitico voluto acetato di legare, in modo da fornire un suggerimento per quanto riguarda i requisiti di farmacofori per questa porzione dell'enzima. Una rigida, prolinol derivato di un linker di combinare un frammento biaryl con un frammento di acetato che si conclude con DG051. Team Kiselyov tentò varie modifiche chimica farmaceutica, ma la maggior parte di loro ha peggiorato la tossicologia o metaboliche della molecola. "E 'quasi come la natura stessa ci ha guidato e ci ha detto non fare cose stupide con questa molecola", ha detto. DG051 aveva specificità in sospeso, senza HERG attivato tossicità. La molecola è molto favorevole alla droga, come proprietà, tra cui peso molecolare, e la produzione in scala bene. La biodisponibilità è risultata eccellente in modelli animali e nell'uomo. L'emivita è stato di 9 ore, favorendo una singola somministrazione giornaliera clinica. Vi erano prove anche bene che DG051 livelli colpite del biomarker chiave associate con l'infarto acuto del miocardio e ictus.
Dai geni 2 farmaci
DG051 è attualmente detenuto in studi clinici di Fase II. "Non sappiamo troppe persone che ricevono le molecole da zero nella clinica in modo sicuro. Naturalmente, l'efficacia deve essere ancora dimostrato, ma ci piacerebbe vederli cercato nella fase 3 ", ha dichiarato Stewart.
Un altro farmaco, DG071, non ha corso il più rapidamente attraverso lo sviluppo, perché ha richiesto qualche lifting "pesanti" in biologia strutturale, della chimica e enzimologia. Ulteriori informazioni cristallografia era tenuta a picture i domini di regolamentazione.
Stewart ha visto sconvolgimenti nel mercato prima. Il predecessore di Smeraldo è stata una società denominata Medichem che ha acquisito nel 2000 e Smeraldo completato l'IPO ultima delle scienze della vita, come Medichem scienze della vita appena prima del crollo del mercato 2001. Nel 2002, decodificare acquisito Medichem e Smeraldo per eseguire un modello ibrido business, in esecuzione di ricerca a contratto per più clienti durante l'esecuzione di una manciata di progetti di scoperta di nuovi farmaci per se stessa.
Allora perché è stato lo sviluppo del DG051 tanto successo? Parte della risposta è nel modo in cui il progetto è stato gestito. Stewart dice che il suo gruppo è stato guidato da tappe e scadenze specificate. Dice deCODE aveva un gene "alla capacità IND. Abbiamo obiettivi e tempi previsti. Volevamo uno IND in due anni ... Abbiamo voluto rispondere a tali obiettivi. Quando si inserisce una serie di tiri in porta, in modo integrato, non si sa quando, ma che ti prendi una pausa da qualche parte. "Emerald ha effettivamente prendere un break-vincolante per l'acetato di zinco catalitico è stata ritenuta troppo buono. "Abbiamo ancora fatto la chimica più, pensando che avremmo potuto fare di meglio, ma non abbiamo bisogno di fare tutto quel lavoro".
Un altro fattore critico in chimica decodificare, dice Kiselyov, stava facendo i chimici processo di stretta collaborazione con i farmacisti medicinali per saltare in produzione su vasta scala. Che consente di escludere blocchi di edificio che sono troppo costosi o commercialmente disponibile, ed evitare la possibilità di impurità tossiche. Nel caso, la chimica deCODE è stato in grado di fare solo un 4-sintesi passo da blocchi disponibili in commercio, e di aumentare la produzione prima della IND.
Stewart dice la raccolta FOL crea nuovo IP e la capacità di individuare nuovi siti druggable, che a sua volta conduce alla selettività. E con tante costrutti, si poteva guardare la stessa molecola di piombo negli ambienti di proteine diverse che considerava la chimica medicinale.
"Sono troppo umile per dire che siamo i migliori in campo", dice Kiselyov. Egli cita una frase da Fiddler on the Roof: "Stiamo solo cercando di graffiare una melodia semplice qui." E 'ancora nelle prime fasi di utilizzo frammento di base per la cristallografia SBDD. "Qualunque sia il nostro destino, siamo un po 'monolitico", dice Kiselyov. "Se riusciamo a prendere un IND, che sarebbe l'ideale. deCODE ha un candidato droga in DG051, che ha completato Phase2A. Questo è ciò che pharma è o sarà in cerca di ".
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Segnalibri20 gennaio 2010 | Verso la fine dello scorso anno, gli scienziati a Emerald Biostrutture, Bainbridge Island si trova proprio di fronte al Puget Sound dal centro di Seattle, sperimentato la corsa agrodolce che tanto spesso caratterizza l'attività scoperta di nuovi farmaci. Nel mese di agosto 2009, un team guidato dal CEO di Lance Stewart ha pubblicato un documento importante che definisce l'applicazione di una frammenti di vita (FOL) approccio scoperta di nuovi farmaci per aiutare a identificare un candidato droga eccitante piccola molecola, DG051, in Journal of Medicinal Chemistry. Ma la pubblicazione è venuto solo pochi mesi prima di Smeraldo reciso i legami con la genetica deCODE dopo l'impresa islandese ha presentato istanza di fallimento nel mese di novembre (la società è stata in precedenza Biostrutture deCODE) ed è stata acquisita da Berillio LLC.
Di recente indipendenza, Stewart ha l'obiettivo di ampliare i suoi servizi la scoperta di farmaci in materia di gene-to-struttura di ricerca. Bollette Emerald come "il più grande gene-to-CRO struttura negli Stati Uniti" Una delle sue storie di successo è stato lo sviluppo di DG051, uno dei due candidati della droga ha aiutato deCODE da identificare. DG051 ha completato studi di fase IIa, e il secondo candidato droga, DG071, è approvato per l'entrata in studi di Fase I di sicurezza.
La storia DG051 è notevole per la rapidità con cui deCODE biologi e chimici e biologi strutturali smeraldo accelerato dalla individuazione target IND in soli 2,5 anni, che potrebbe essere un record. Sì, ci sono stati alcuni rimbalzi fortuiti lungo la strada, ma Stewart crede che il suo approccio high-throughput cristallografia offre una valida alternativa alle tradizionali ad alto throughput screening (HTS) tecniche. E ', a sua conoscenza, "il primo esempio di un essere umano genomica scoperta obiettivo che è stato seguito da un gene-to-paradigma clinica attivata da un frammento di base dello sforzo di scoperta della droga."
forza deCODE era avvalendosi di studi di mappatura genetica per identificare at-aplotipi di rischio per una serie di malattie comuni. Diversi anni fa, gli studi ha identificato due geni nella via di biosintesi dei leucotrieni, che sono stati incriminati per infarto del miocardio. Nel gennaio 2006, la decodifica ha pubblicato un rapporto che i marcatori nel gene per LTA4H (A4 idrolasi dei leucotrieni) erano associati ad un aumentato rischio di infarto del miocardio, in particolare gli afro-americani. DeCODE dopo aver confermato che le at-aplotipi a rischio sono stati associati con alti livelli di leucotriene B4, è mirata LTA4H come un obiettivo vitale di droga, portando a sopportare le piene capacità di structure-based drug design (SBDD) e l'identificazione di piombo frammento, in una piena -force sforzo porta a identificare il più rapidamente possibile.
Da agosto 2006, DG051 è stato nella prima fase degli studi clinici. "Per quanto ne sappiamo, questa molecola è la più lungo in un vero e proprio genetica alla base, l'approccio SBDD", spiega Stewart. A partire dalla fine del 2009, DG051 aveva finito 2A Fase. Attualmente, l'attività DG051 è legato in un procedimento deCODE fallimentare.
Tra le chiavi per individuare e sviluppare DG051 così velocemente era una organizzazione completamente integrato che ha salvato un sacco di tempo e denaro con la chimica di processo integrato, chimica analitica e ADME sforzi tox. Non era esattamente sotto un unico tetto strutture deCODE sono stati divisi tra Seattle (ora Smeraldo Biostrutture) e Chicago (chimica deCODE), ma che è stato un piccolo inconveniente. Stewart's high-throughput operazione di cristallografia a coda di rondine perfettamente con la struttura chimica deCODE basata sulla progettazione di droga, gestito dal presidente Alex Kiselyov.